一、流感简介

症状和普通感冒相似,但流感发病更加突然且症状较重。病毒学上二者引起感染的病毒不一样,普通感冒多为鼻病毒、腺病毒等,而流感则由流感病毒引起,由于流感病毒易变异, 可通过咳嗽、喷嚏飞沫传播, 导致流感传染性强且很难完全消灭。

流感的致死率远高于普通感冒,普通感冒多为自限性疾病,而流感会导致严重的并发症: 肺炎是流感最常见的并发症,其他并发症有神经系统损伤、心脏损害、肌炎、横纹肌溶解综合征和脓毒性休克等。

  • 流感大流行(全球多区域的广泛流行)的发生具有发病率和病死率高传播迅速波及范围广的特点,极易演变成严重的突发公共卫生事件。 过去100 年,全球流感大流行有记录的共有五次,分别是1918-1920年的西班牙流感、1957-1958年的亚洲流感、 1968-1970年的香港流感、 1977年的俄罗斯流感和2009-2010年的猪流感。 流感大流行一般每隔10-50年就会发生一次;
  • 几次流感的大流行直接造成几十万甚至上千万人员的死亡。据 2002 年世界卫生组织公布的数据,估计全球平均每年流感病例达6亿-12亿,严重并发症患者200-500万人,死亡人数29万-65万人
  • 据CDC估算,美国在2015-2016流感季节性发病期间,有 31万人因流感相关疾病住院治疗。有关研究表明,当流感流行为疫情的时候给美国造成的经济损失高达870亿美元/年,流感大流行期则为897~2094亿美元/年。据此估算,流感大流行期间将给全球造成万亿美元级别的经济损失,有效的流感治疗手段价值连城。

二、流感病毒

流感病毒分甲(A)、乙(B)、丙(C)、丁(D)型。甲型流感多次引起世界性大流行,主要分型有H1N1、H2N2、H3N2;乙型流感则一般在局部爆发,主要分型有Yamagata和Victoria系;丙型、丁型流感很少造成流行,故不常见。

流感病毒结构&对应功能:

  • HA:Hemagglutinin(血凝素);——识别唾液酸
  • NA:neuraminidase(神经酰胺酶);——释放
  • M1:Matrixprotein
  • M2:Ion channel
  • NP:Nucleoprotein;
  • PA:RdRp subunit,endonuclease;——Cap剪接
  • PB1: RdRpsubunit,RNApolymerse;——复制
  • PB2: RdRpsubunit,cap-binding;——Cap识别

(注:标红部分为现有药物治疗靶点,NAM2是传统抗流感药物靶点,代表药物分别为奥司他韦金刚烷胺

三、现有流感治疗手段

流感现有的药物治疗手段主要有以下几种:

  • M2离子通道抑制剂:包括金刚烷胺金刚乙胺,由于会产生广泛而严重的耐药,且容易产生神经毒性副作用 ,现已经逐步淘汰
  • RNA 聚合酶抑制剂:代表药物为法匹拉韦,由于存在生殖毒性风险,目前只做公共卫生预防储备;
  • 神经氨酸酶抑制剂(NAIs):目前最主流的抗流感病毒药物,其中奥司他韦占据了绝对的市场份额,奥司他韦几乎是目前流感治疗的唯一选择
  • PA抑制剂:目前只有一款药物Baloxavir,由日本盐野义公司在2018年研发上市,临床数据显示,Baloxavir在感染后48h至96h服药,仍能起到保护作用,而奥司他韦在感染48h后服药无效。Baloxavir有望在儿童、老年人群体产生更好的治疗效果

流感疫苗:随着全球经济发展带来的人口流动增加,流感病毒变异速度不断加快。在大量的流感病毒变异株中,疫苗只能针对其中3~4种病毒株产生抗性,这极大地限制了流感疫苗的有效性和预防范围。

四、流感突破性治疗药物——PA抑制剂

日本盐野义制药公司(Shionogi )在2018年10月推出了首款治疗流感的PA抑制剂药物,它有如下优势:

2019年1-2月,Baloxavir仅在日本就达成销售额115亿日元,折合人民币6.92亿元。

五、国内抗流感药物市场

2018年,国内三种抗流感药物奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦合计销售额达32.90亿元人民币,其中奥司他韦占据其中市场份额的92.6%

宜昌东阳光药业2018年Oseltamivir(可威)销售额为22亿元人民币,占据了国内奥司他韦品种72.4%的市场份额。

与其它疾病种类相比,国内流感治疗领域既缺乏治疗手段,又缺乏行业竞争者。

六、银杏树自主研发PA抑制剂

银杏树目前正在自主研发抗流感PA抑制剂,预计2019年10月申报IND:

  • PA抑制剂研发进度位列国内第一,药物临床前药物数据与Baloxavir药效相当
  • 目前已经完成PCT专利申请,所设计化合物结构没有被其它专利覆盖(来自GreenbergTraurig)
  • 银杏树药业拥有多个PB-2靶点候选药物,未来有望实现PA、PB-2两个靶点药物联用治疗
  • 执行团队拥有10年以上创新药物研发和临床药物研究经验,多次成功申报IND,目前一个药物在NDA阶段
  • 公司未来将寻求有实力的GlobalPharma共同开发海外市场,预计海外市场收入将达到项目总收入的65%